| 4. Ronde | 31.07.2021 | Colón de Santa Fe | - | Godoy Cruz | 1:0 |  |
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| 5. Ronde | 08.08.2021 | Vélez Sarsfield | - | Colón de Santa Fe | 0:1 | ||||
| 6. Ronde | 14.08.2021 | Colón de Santa Fe | - | Gimnasia de La Plata | 1:0 | ||||
| 7. Ronde | 20.08.2021 | Aldosivi | - | Colón de Santa Fe | 3:0 |  |
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| 8. Ronde | 24.08.2021 | Colón de Santa Fe | - | Sarmiento de Junín | 1:1 | |
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| 10. Ronde | 04.09.2021 | Colón de Santa Fe | - | Newell's Old Boys | 1:1 | ||||
| 11. Ronde | 14.09.2021 | Arsenal de Sarandí | - | Colón de Santa Fe | 0:0 | ||||
| 12. Ronde | 19.09.2021 | Colón de Santa Fe | - | Central Córdoba SdE | 1:0 | ||||
| 13. Ronde | 27.09.2021 | Boca Juniors | - | Colón de Santa Fe | 1:0 | |
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| 19. Ronde | 01.11.2021 | Patronato de Paraná | - | Colón de Santa Fe | 2:0 | ||||
| 20. Ronde | 06.11.2021 | Colón de Santa Fe | - | Platense | 3:0 | ||||
| 21. Ronde | 21.11.2021 | Racing Club | - | Colón de Santa Fe | 1:2 | |
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| 22. Ronde | 25.11.2021 | Colón de Santa Fe | - | Rosario Central | 1:4 | ||||
| 23. Ronde | 28.11.2021 | Defensa y Justicia | - | Colón de Santa Fe | 1:1 | ||||
| 24. Ronde | 03.12.2021 | Colón de Santa Fe | - | Atlético Tucumán | 3:0 | ||||
| 25. Ronde | 11.12.2021 | Unión de Santa Fe | - | Colón de Santa Fe | 3:0 |
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